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Maladie de Fabry

À propos de la maladie de Fabry

La maladie de Fabry est un trouble progressif du métabolisme des glycosphingolipides causé par un déficit ou une absence d’activité lysosomale de l’α-galactosidase A en raison de mutations dans le gène GLA, situé sur le chromosome X.

L’absence d’une activité suffisante de l’α-galactosidase A entraîne une accumulation progressive des glycosphingolipides, dont le globotriaosylcéramide (Gl3 ou Gb3) et la globotriaosylsphingosine (lyso-Gl3 ou lyso-Gb3), dans les lysosomes de divers types de cellules, notamment l’endothélium vasculaire, les podocytes, les cellules musculaires lisses artérielles et les cardiomyocytes1,2. Les patients atteints de la maladie de Fabry sont généralement classés en deux catégories : classique et tardive (non classique). Les hommes atteints de la maladie classique présentent principalement pendant l’enfance ou l’adolescence des douleurs neuropathiques, des angiokératomes, des opacités cornéennes, une hypohidrose et des troubles gastro-intestinaux qui évoluent vers une maladie rénale chronique, une cardiomyopathie, une maladie cardiovasculaire, des arythmies et une attaque/un accident ischémique transitoire (AIT).

Les patients atteints de la forme à début plus tardif présentent un âge d’apparition et des manifestations variables, et peuvent ne pas avoir d’atteinte de plusieurs organes. Les patientes atteintes de la maladie de Fabry présentent un large spectre de manifestations de la maladie, allant de l’asymptomatique à un phénotype sévère similaire au phénotype classique7.

Les hommes présentent généralement les symptômes plus tôt que les femmes, mais tous les patients subissent un retard de diagnostic en raison des symptômes non spécifiques de la maladie qui se chevauchent avec d’autres maladies7.

La présentation de la maladie est hétérogène, mais les symptômes suivants peuvent inciter à un examen plus approfondi : douleur, symptômes gastro-intestinaux (douleur abdominale postprandiale, diarrhée, nausées, vomissements), hypohidrose ou anhidrose, angiokératomes sur la peau, modifications de la cornée, fatigue chronique et difficulté à prendre du poids1.

Le diagnostic de la maladie de Fabry implique un dosage de l’activité de l’α-galactosidase A chez les hommes, suivi d’un séquençage GLA. Chez les femmes, le séquençage GLA est le premier test approprié car l’activité enzymatique peut être normale. En outre, les données actuelles suggèrent que la globotriaosylsphingosine (appelée Lyso-Gl3 ou Lyso-Gb3) peut être utile dans le processus de diagnostic. La Lyso-Gl3 est significativement augmentée chez les hommes et les femmes atteints de la maladie de Fabry classique; elle est élevée mais moins chez les hommes atteints de la maladie de Fabry non classique et peut être légèrement élevée ou normale chez les femmes atteintes de la maladie de Fabry non classique6.

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Maladie de Fabry

Incidence

L’incidence rapportée de la maladie de Fabry a été estimée à 1 sur 117 0001; les estimations de l’incidence aux États-Unis, basées sur le dépistage chez les nouveau-nés, varient de 1 sur 1500 hommes (Missouri) à 1 sur 7800 hommes (État de Washington)2.

Héritage

La maladie de Fabry est héréditairement liée au chromosome X, mais 70 % des femmes hétérozygotes présentent des symptômes à des degrés divers7.

Admissibilité au programme

Le programme de diagnostic Roadmap2Rare consiste en un dosage enzymatique de l’α-galactosidase A avec séquençage GLA en cas de déficit chez les hommes, séquençage GLA chez les femmes et quantification de la lyso-Gl3 chez les hommes et les femmes. Ce programme s’adresse aux patients individuels suspectés d’être atteints de la maladie de Fabry via :

  • Symptômes compatibles avec la maladie de Fabry
  • Dépistage présumé positif de la maladie de Fabry chez le nouveau-né
  • Antécédents familiaux de la maladie de Fabry ou personnes présentant des symptômes compatibles avec la maladie de Fabry 

À propos du test

Algorithme du test :

  • Hommes : Le dosage de l’activité de l’enzyme α-galactosidase A, en cas de déficience, donnera lieu à un séquençage GLA et lyso-Gl3.
  • Femmes : Séquençage du gène GLA; les échantillons présentant un variant pathogène ou probablement pathogène, ou un variant de signification incertaine, réagissent au lyso-Gl3.

* Le test Lyso-Gl3 effectué dans le cadre du programme de diagnostic Roadmap2Rare ne sert qu’à des fins de diagnostic 

Références

1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(30):1-49.

2. Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91:284-293.

3. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.

4. Ortiz A et al. Fabrydisease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):416-427. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.02.014. Epub 2018 Feb 28. Review. PMID: 29530533

5. Matern, D. Gavrilov, D. Oglesbee, K. Raymond, P. Rinaldo, S. Tortorelli, Newborn screening for lysosomal storage disorders, Semin. Perinatol. 39 (2015) 206–216.

6. Smid BE, et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease J Med Genet 2015;52:262–268

7. Wilcox W et al Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: Lessons from the Fabry Registry Molecular Genetics and Metabolism 93 (2008) 112–128.

Le programme de diagnostic Roadmap2Rare n’est pas destiné à interférer et ne doit pas interférer de quelque manière que ce soit avec le jugement indépendant et la liberté de choix d’un professionnel de la santé ou d’un patient en ce qui concerne les tests et les options de traitement pour ces maladies. Les professionnels de la santé et les patients doivent toujours prendre en considération la panoplie complète de tests et d’options de traitement et choisir celles qui conviennent le mieux à chaque patient.